Hellboy strandet in den 1950ern zusammen mit Bobbie Jo Song, der neuen Agentin des Bureau for Paranormal Research and Defense, in den Appalachen, wo das Duo über eine abgelegene Siedlung stolpert. Dort treiben Hexen ihr Unwesen, angeführt vom Crooked Man, den Hellboy noch gut aus seiner eigenen Vergangenheit kennt.
